基于肠促胰素的血糖控制：愿景 50 年的发展

肠胆皮质醇以次（Incretin）是一类在蜂蜜碳水氧硫常为质诱发下，由小肠内表皮细胞内质制备表皮的血清以次，可通过加强β细胞内质的激以次表皮、可抑制α细胞内质不当年提的皮质醇升糖以次表皮、延缓胃排空及可抑制肠胃等多个途径投身于机体高血压一个系统调节。

在无论如何的十年内都，基于肠胆皮质醇以次的病患药剂常为，之外皮质醇高高血压以次样可抑制剂 1（GLP-1）一氧化氮可抑制依赖性和二可抑制剂基可抑制剂酶（DPP-4）抑剂型式，更佳了对 2 型式白血病的连续性管理。现在的病患选择之外长效 GLP-1 一氧化氮可抑制依赖性、GLP-1 化学制备和典范激以次以单独百分比第一组的复合剂型式以及腹腔去除的可经常性输注 GLP-1 一氧化氮可抑制依赖性的微型式渗入燃烧室。

预见，抗生素或排出 GLP-1 化学制备有可能会已是表象。此外，抗生素胆 GLP-1 表皮剂如通过 G 细胞内衍生常为一氧化氮、核反应当法尼醇 X 一氧化氮（FXR）以及 G 细胞内衍生常为胆汁酸激活一氧化氮（TGR5）现在仍在学术研究当年期。

GLP-1 与其它肾脏血清以次如 YY 可抑制剂、皮质醇高高血压以次、胃泌以次、依赖性胆激以次（GIP）、肠胆皮质醇酶可抑制剂、皮质醇泌以次，甲状腺活性肠可抑制剂（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶激活可抑制剂（PACAP）的建构可能会缩减 GLP-1 减高于高血压和肥胖的现像。基于肠胆皮质醇以次病患在其它教育领域的应当用教育领域也受到越来越多的关注，如 1 型式白血病、糖生物合成异常、厌食症、多囊卵巢综合征、非酒精性油脂性肝病（NAFLD）和非酒精性油脂高血压（NASH）、甚至骨骼肌的有病变等多方面。

因此，在预见几年基于肠胆皮质醇以次的病患可能会并不局限于 2 型式白血病。这篇文章是 Diabetologia 杂志「预见 50 年」活动评论复刻版内都的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆皮质醇以次病患的「当年世和当年世」

基于肠胆皮质醇以次病患的转型是降糖新药剂常为典范学术研究极其事与愿违且很强特色的举例来说。在化学常为质学术研究内都断定，抗生素和静脉切除后激以次表皮的缩减量相同，随后断定这一自然现象的可能是肠胆皮质醇以次 GIP 和 GLP-1 的依赖性。学术研究者制备和制备了这些可抑制剂血清以次并通过静脉切除至 2 型式白血病病症，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。之后，DPP-4 抑剂型式被断定为降低小分子 GLP-1 的如此一来途径。

今天，有相同类别的 DPP-4 抑剂型式可以用作，尽管其结构和药剂代动力学稍稍反之亦然异，但这些氧硫的药剂效学属性和针灸大略相似。各种 GLP-1 化学制备已选用相同的拉长模式（如交换、油脂酸侧链、二聚体衍生常为大分子以及制备基于微球的缓效剂型式）。

一般而言，GLP-1 化学制备可以分为短效（主要高度分散餐后高血压）和长效（24 足足具备活性、主要高度分散耐受高血压及减高于餐后高血压波动）两种剂型式。相同 GLP-1 化学制备和 DPP-4 抑剂型式的属性使得基于肠胆激以次的病患更加为个性化。

基于肠胆皮质醇以次病患的无疑：现在必需看着的

GLP-1 一氧化氮可抑制依赖性教育领域近来的转型主要集内都在长效剂型式（即每周或更加长整整切除一次）和更加便捷的给药剂系统及切除刷电源。现在，各种一周一次 GLP-1 一氧化氮可抑制依赖性早就被引进或处于针灸的测试当年期。鉴于其病患阳台狭小，下定义为降糖视觉效果和呼吸道副依赖性中间的适度，来得现阶段的氧硫，预见的长效 GLP-1 一氧化氮可抑制依赖性大幅度降低治果而副依赖性减高于也许不太可能会。

其它之外腹腔去除的微型式渗入燃烧室，必需近十年 6 个月或更加长整整拘禁艾塞那可抑制剂。另外，有些转型中国家有 GLP-1 化学制备和典范激以次以单独百分比复合的第一组剂。这种复合剂型式与个别氧硫来得优势在于连续性上能更加好地高度分散糖化血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 一氧化氮可抑制依赖性单药剂病患恶心副依赖性出有现率更加高于。

与开发设计长效氧硫/剂型式的转型趋势相对来说应当，再进一步探讨其病患当年瞻性甚至短效 GLP-1 化学制备对于高度分散餐后高血压也将已是版块。预见氧硫的半衰期较短效剂型式更加短仅 1 ~2 h，这些氧硫可能会作为长效 GLP-1 一氧化氮可抑制依赖性或化学制备对典范激以次病患的说明。短效 GLP-1 化学制备的一个缺点是恶心和头痛的出有现率更加高。现在，一周一次的抗生素 DPP-4 抑剂型式也准备学术研究内都。

基于肠胆皮质醇以次病患的无疑：现在还并未看着的

给药剂的新途径

静脉切除 GLP-1 必需完全使高血压恢复正常，且 GLP-1 化学制备很强较强的降高血压现像，但皮射仍不用使许多病症高血压恢复正常。经过DPP-4 抑剂型式病患，HbA1c

其它给药剂新方法之外：排出剂型式，但肺内都 GLP-1 的局部诱导现像可能会限制这种新方法；嘴唇或直肠给药剂，无论如何早就稍稍探讨，但不太可能会在针灸实践内都应当用教育领域；GLP-1 如此一来进入化学常为质循环系统（如静脉或静脉切除）的给药剂途径在预见可能会必需再进一步探讨。

减慢小分子 GLP-1 表皮是预见值得探讨的思路。现在针对小肠 L 细胞内质 G 细胞内衍生常为一氧化氮（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路某种程度必需高度分散高血压，但高度分散高血压如此一来的氧硫安全性反之亦然。其它选择之外碳水氧硫预负荷，主要是细胞内质含有。事实上，失眠外科住院小分子 GLP-1 沸点缩减了约 5 – 10 倍，这抗拒默许诱发小分子 GLP-1 表皮的理论依据，但是现在还并未断定理想的诱发 L 细胞内质表皮 GLP-1 的新方法。

可以想象，在预见 50 年，基因病患可能会达到一个广泛的针灸应当用教育领域高于水平。通过基因病患电子技术，皮质醇高高血压以次原通过基因病患电子技术（如依靠腺病毒）转移到其它类别的细胞内质可能会会致使小分子 GLP-1 表皮增大。

GIP 一氧化氮可抑制依赖性和酪氨酸剂

由于其必需减慢餐后诱发激以次表皮的生理依赖性，GIP 已被相信作为一个潜在的降糖药剂常为。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式白血病病症内都胆激以次表皮依赖性并不相对来说，甚至有报导 GIP 必需缩减皮质醇高高血压以次高于水平。在高高血压灵长类动常为式内都，化学修饰的 GIP 化学制备很强一定的降高血压现像，但并并并未在 2 型式白血病病症内都顺利进行的测试。

同时，在啮齿类灵长类动常为式内都，GIP 酪氨酸剂必需更佳皮质醇岛高雅解救厌食症转型，但同样地，这类硫也并并未在白血病或厌食症病症内都顺利进行的测试。鉴于 GIP 在加强激以次表皮和油脂沉积多方面发挥依赖性一小也就是说的现像，我们不用无疑 GIP 一氧化氮可抑制依赖性或酪氨酸剂能发挥病患依赖性。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他可抑制剂类血清以次也有降糖依赖性。在灵长类动常为式内都，激活皮质醇高高血压以次一氧化氮必需更佳厌食症和激以次反击。虽然 GIP 和皮质醇高高血压以次在 2 型式白血病和厌食症病症内都的针灸病患内都也许并并并未展示出出有能够的证据，但在刚刚的将来这些血清以次与 GLP-1 联用可能会已是一种新的病患思路。通过产生复合可抑制剂，各种一氧化氮可以一氧化氮激活或阻断。如胃泌酸调节以次不仅能激活 GLP-1 也能激活皮质醇高高血压以次一氧化氮。复合可抑制剂的制备使药剂常为对相同一氧化氮的亲和力二阶。

三重可抑制依赖性可依赖性于 GLP-1、GIP 和皮质醇高高血压以次一氧化氮。某种程度来说，联合可抑制剂的依赖性应当不错，然而，由于变异血清以次依赖性的复杂性以及每种可抑制剂副依赖性的渐变，修正复合可抑制剂结构使肥胖和高血压高度分散达到最佳视觉效果仍很强一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是针灸当年学术研究向针灸学术研究的过渡时期，由于发挥依赖性常为种的反之亦然异，在化学常为质内都必需修正与相同一氧化氮亲和力中间的适度以达到最佳视觉效果。

来自小肠的其它药剂常为病患小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为不可或缺的很强肠胆皮质醇以次依赖性的血清以次，其它小肠缺少的常为质也投身于了糖和能量一个系统调节，从而已是预见的病患小分子。如缺少于 L 细胞内质的血清以次可抑制剂 YY（PYY）很强较强的可抑制肠胃的现像，可能会为病患厌食症和 2 型式白血病缺少另外的途径。也就是说，由胃ε细胞内质表皮的生长以次，必需加强可怜。

因此，酪氨酸生长以次的依赖性可能会已是减高于肥胖的如此一来思路。其他肾脏血清以次，如胃泌以次、皮质醇泌以次、消化道收缩以次、甲状腺活性肠可抑制剂以及卵巢腺苷酸环化酶激活可抑制剂在生理沸点下可以诱发激以次表皮。因此，某种程度这些血清以次可以常用 2 型式白血病的病患。

近来有学术研究说明，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点缩减和高血压更佳有关，可能会是通过酪氨酸小肠内表皮 L 细胞内质的 FXR 和 TGR5 发挥依赖性。因此，这些一氧化氮也可能会已是通过缩减 GLP-1 的表皮达到病患目的的潜在小分子。再一，越来越多的证据说明小肠肠道的偏离必需影响皮质醇岛高雅和生物合成。因此，调节小肠细菌的组成也可能会已是预见 2 型式白血病的病患思路。

从失眠外科手术病患经验内都断定的药剂常为病患思路

有大量 2 型式白血病病症通过外科外科手术使白血病减缓，因此，有医师提出有外科外科手术可以作为 2 型式白血病病症甚至一些妄想厌食症病症的有利的病患思路。但考虑到介入病患里外外科手术期的比率风险、释放出来所致及其它出血，我们不可否认在预见 50 年失眠外科手术将继续转型已是一种应当常用教育领域病患大新方法。然而，现在的失眠外科手术必需指导日后的学术研究，即复制术后精子的的血清以次叠加可能的药剂常为病患思路。

到现在为止，学术研究重点在于肠胆皮质醇以次 GIP 和 GLP-1。探讨失眠外科住院白血病减缓的机制可能会更容易确定其它潜在的保守病患思路的因以次。这些机制之外肾脏血清以次表皮的偏离、呼吸道释放出来和胆汁酸表皮以及小肠肠道的叠加。此外，小肠表皮的细胞内质生常为体，如成纤维细胞内质生长生常为体 19 和 21，可能会酪氨酸失眠外科住院高血压的更佳。用作药剂理学新方法找寻外科手术致使其它生常为体的叠加可能会会再进一步设法更佳高血压和肥胖。

基于肠胆皮质醇以次病患的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 一氧化氮可抑制依赖性）的经常性安全性，暴发皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、结肠癌、消化道炎和脑部中风（saxagliptin 的一项实验者内都）的潜在风险有数引述。然而，在这多方面数据再一仍结果显示出有良好的风险收益比。

基于肠胆皮质醇以次病患的预见制剂

现在，基于肠胆皮质醇以次的病患主要局限于 2 型式白血病，但各种学术研究早就结果显示出有这些药剂常为在其它制剂多方面有更加为大片的无疑。基于肠胆皮质醇以次病患预见的一个确切制剂为糖耐量毁损（IGT）或耐受高血压毁损（IFG）。有数引述对于厌食症和糖生物合成毁损的青年人，GLP-1 一氧化氮可抑制依赖性必需预防性白血病的暴发，病患整整将近持续性 1 或 2 年。

同时，也有除此以外的测试上会 DPP-4 抑剂型式对糖生物合成紊乱的变异有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并并并未公相信真正的病因，因而也并并未常规的药剂常为病患指征，这也是这类青年人药剂常为病患的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的下定义稍稍主观，这种较绝对的分类新方法在预见必需省思。

性成熟白血病躁郁症的娼妓、多囊卵巢综合征娼妓、其它 2 型式白血病的高危青年人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也可能会从肠胆皮质醇以次病患内都受益。

现在，厌食症的暴发和流行早就达到了流行病的程度。GLP-1 一氧化氮可抑制依赖性近来在一小转型中国家被批准后常用病患厌食症，日后也有更加多这多方面的应当用教育领域。GLP-1 一氧化氮可抑制依赖性现阶段的剂量和剂型式能否减高于肥胖将证明其为厌食症的高龄病患新方法。这种病患的潜在益处（经常性肥胖减高于、解救白血病和白血病出血之外肾脏流血事件）需在大型式磺胺类者内都再进一步验证。但病因后期的青年人展示出出有的益处可能会并不在末期组织损伤早就转型到不可逆转时出有现。

近来的一些学术研究说明，可以作为 1 型式白血病病症激以次病患的来顺利进行病患更佳病症高血压高度分散。这种联合病患在预见 50 年是否必需继续用作还将取决于在其它多方面是否稍稍改进，如免疫病患或保证了激以次给药剂系统。

基于肠胆皮质醇以次病患的各种肾脏第一集的学术研究现在准备顺利进行。如果这些学术研究调查结果有肾脏多方面的受益，即使高血压并并未相对来说反之亦然异，基于肠胆皮质醇以次的药剂常为可能会在肺癌病患内都应当用教育领域广泛。然而，到现在为止已完成的肾脏第一集的测试并未结果显示出有 DPP-4 抑剂型式有相对来说的脑部受保护依赖性，一小可能可能会是学术研究设计、病患选择和的测试持续性整整的局限性。经常性病患或 GLP-1 化学制备是否也展示出如此现在还已为不明确。

再一，骨骼肌的有病变预见可能会已是基于肠胆皮质醇以次病患的一个制剂。大量的学术研究猜测，在阿尔茨海默氏症、莫顿和其他骨骼肌的有病因的灵长类动常为式内都组织学和功能给与更佳。近来，也有引述莫顿病病症的失忆和运动障碍也稍稍更佳，从而上会基于肠胆皮质醇以次化学疗法在这一教育领域的病患当年瞻性。

如何再进一步降低肠胆皮质醇以次教育领域将来的学术研究？

自 GLP-1 首次断定为激以次胆泌剂已无论如何 30 年。许多生理学的认识和病患新方法来自于一些典范学术研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生常为学现像内都许多新问题将在预见给与解答。预见 50 年，我们希望看着更加多基于 GLP-1 及系统性可抑制剂属性的病患新方法，随着制剂的范里外扩大而早已仅限于降糖病患，根据病症的必需选择最佳的病患新方法。无论如何早就出有现了许多令人惊叹的结果，预见一些意料之外的断定可能会更加加强该教育领域的再进一步转型。

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编辑： 杨茜