大型随机对照试验：精准流行病学研究的典范与圈套

唐金陵, 杨祖耀, 毛琛. 大型随机折衷试验车:灵巧公共卫生分析的范本与黑衣人[J]. 之中华公共卫生杂志, 2017, 38(10): 1299-1304

现代公共卫生是诊断可不用型分析的方，是在人群之中分析方法有地分析有关身体健康、癌症和医疗服务倡导难题一般自然现象的现代科学和艺妖术。公共卫生分析是与科学实验基础分析分庭炎礼的两大诊断分析阵营之一，可以用来分析癌症的病征和可怕因素所、癌症诊断的确切适度、癌症负担、癌症的转归及其影响因素所、诊断制裁保护措施的视觉效果和副起到、诊断保护措施的生产成本视觉效果等与诊断倡导直接相关的难题，其挖掘出可直接用来个人兴趣和提升诊断倡导[1-3]。

一、大型随机折衷试验车是最灵巧的公共卫生分析

1.分析建筑设计与分析结果的确切度：现代科学分析的目的是揭示真相，公共卫生分析也不一般来说道。以制裁保护措施视觉效果的审核为例，如果一项确切的分析推论到的结果为推论参数，主观的视觉效果为主观参数，则二者的关系如上图 1上上图。推论参数和主观参数错综复杂的分野或距离，在公共卫生之中专指偏倚，也称作管理系统误差。一个分析的偏倚趋大，其推论参数离主观参数趋远，就趋不确切，反之亦然。依靠偏倚的首要保护措施是分析建筑设计。分析建筑设计趋缜密，偏倚趋小，得不到的结果就趋确切。

上图 1 推论参数、主观参数、偏倚和随机误差的关系不常见于的可用以审核制裁保护措施视觉效果的公共卫生分析建筑设计之外单发病分析报告、无折衷的发病系列、折衷分析（定群分析）和随机折衷分析，在的试验中车底下，它们被分别专指单一发病试验车、多发病无折衷试验车、非随机分组的折衷试验车，以及随机折衷试验车[4-5]。只不过试验车，就是试验中制裁保护措施视觉效果的试验车适度分析。相同的分析一般来说道就像相同确切度的尺子，有些可以测到厘米，有些可以测到毫米，随机折衷试验车是公共卫生分析底下可测到最小分野的尺子，是审核制裁保护措施视觉效果最缜密、最确切、最确切的公共卫生分析建筑设计（上图 2）[1, 6]。上图 2 审核制裁保护措施视觉效果的的试验中车的建筑设计种类和确凿可能才会适度

2.比对量与分析结果的胆密度：如上图 1上上图，即使分析无法任何偏倚，推论参数还是必能与主观参数完全重叠。由于随机误差的存在，相同分析得不到的推论参数不是一个浮动的参数，而才会因比对量的相同围绕一个区域内参数左右扭动。扭动的略微与比对量成正比：比对量趋大，分析结果围绕区域内参数扭动的平均值略微就趋小，平均值来说道才会更是比起之下区域内参数，或者说道胆密度趋高，反之则扭动略微趋大，胆密度趋低。由此可见，胆密度与随机误差成正比，主要由比对量的大小不一决定，增大比对量是进一步提高胆密度的主要保护措施[7-8]。

什么是合适的比对量？一项分析能够的比对量大小不一与其欲审核的制裁意味著视觉效果的大小不一有关[9]。以恰当的两组比起的的试验中车为例，有约比对量能够知道折衷组的有关事件死亡率、治果的大小不一，统计分析的第Ⅰ类和第Ⅱ类严重捏误的概率。第Ⅰ类和第Ⅱ类严重捏误是人为规范的几个浮动附加的不常数参数，随机折衷试验车能够的比对量主要一般来说道折衷组结尾事件的死亡率及其与外科手妖术组事件死亡率错综复杂的分野（即视觉效果的大小不一）。比如说道，制裁的意味著视觉效果趋小，能够的比对量就趋大。如果结尾事件的死亡率很低，比如在病理学和癌症的传染病分析之中，制裁的意味著视觉效果或许都可能才会来得大，因此能够的比对量都才会极大[1, 10-12]。

3.大型随机折衷试验车：大型随机折衷试验车又称大规模随机折衷试验车（large randomized trials或mega-trials），比对量可以大至几千，甚至上万。与小型分析或其他建筑设计一般来说道的分析比起，大型随机折衷试验车结果的胆密度、确切度都是略低于的，因此，大型随机折衷试验车就是最胆、最准的公共卫生分析建筑设计。由于比对量极大，大型随机折衷试验车在建筑设计上平不常还具备一些其他共同的构造，例如多区域内、流程恰当、发病构造和医疗必需具体来说、外科手妖术环境污染人性化实际医疗环境污染、可以有约实际视觉效果、结果有利于首创等。

大型分析为了快速征招发病并进行时分析，分析者则才会联合很多为单位，一个为单位就是一个区域内，各区域内分别征招和外科手妖术自己区域内的发病，分析在相同地方同时透过。因此，大型随机折衷试验车一般都是多区域内试验车，区域内可以局限于一个国家或北部，也可以遍布全球性。由于分析区域内遍布各地，每个北部在医疗环境污染、医疗程度、发病构造等之外存在差异，大型试验车多是“恰当试验车”。只不过恰当，就是在发病跻身、外科手妖术事前和数据整理等之外采取比小型试验车更是为恰当易行的方法有。因为能够征招的发病存量极大，而且包括的为单位很多，各为单位的必需和程度不齐，分析的各种承诺能够权衡效率，还能够兼顾之中下程度的直接参与为单位的必需和能力，使它们能够进行时分析的各种承诺。比如，发病跻身必需可不该恰当，不去掉很多限制（如病程、病情、外科手妖术史和合并症），不运用以诊断上不不常见于的仪器，尽可能才会使诊断上而今发病都可以跻身，这样才才会有更是多的合格发病跻身，加速发病征招的流程。

由于直接参与的北部和区域内很多，以及发病跻身必需和诊断外科手妖术环境污染比起具体来说，如果如此一来次验证有效适度，一般也许其结果更是容易在实际医疗必需下得不到重复，更是容易首创和普及。由于大型随机折衷试验车的这些特点，以及它们结果的高确切适度和高胆确适度，大型随机折衷试验车是目前最有影响的诊断分析，诊断杂志才会大肆发详见，如NEJM、Lancet、JAMA、BMJ几乎每期都有报道，这又全面适度推升了大型随机折衷试验车在诊断分析之中的独立适度和声望。

二、随机折衷试验车的限于必需

1.分析难题与随机折衷试验车的制做到：在公共卫生分析的范式底下，针对同一分析难题，有多种分析建筑设计可以制做到，相同分析建筑设计提供的确凿可能才会适度高低有别，只有一种是最优的切实可行的分析一般来说道（详见 1）。例如，欲分析酒精与肺癌的关系，附加择的分析建筑设计之外：发病系列、锯齿形分析、地理学分析、发病折衷分析、函数调用分析。函数调用分析是分析病征切实可行的可能才会适度略低于的分析。又如，审核制裁的视觉效果，单发病试验车、多发病无折衷试验车、非随机分组折衷试验车都可以用以审核制裁的视觉效果，随机折衷试验车是可能才会适度略低于的切实可行的分析。但是，在分析炎生素严重、罕见的慢适度不良反可不时，最确切、切实可行的分析平不常是发病折衷分析。

详见 1 诊断倡导难题与最优可行的分析建筑设计

审核诊断制裁的视觉效果，至少有4类分析可以运用以，但是它们不是等同的。从建筑设计上说，主要区别于为3个之外：推论从暴露到结尾的天内朝向，折衷的构造，比起组外的可比适度。分析建筑设计的框架区别于就是在处理过程这些难题上的相同，分析建筑设计的退步就是在处理过程这些难题上的退步。相同分析提供的确凿的可能才会适度有高有低，随机折衷试验车略低于，单个发病试验车略高于。进一步提高可能才会适度是有代价的，比如说道分析能够的水资源（之外天内）与结果的可能才会适度比值，却说一类难题最确切、切实可行的分析平不常也是最比起用时的分析。多达，一个迥然不同的大型随机折衷试验车平均值能够经费高达3 000万美元[13]。透过大型随机折衷试验车需行事。

只不过，审核制裁视觉效果时，不是都能够运用以随机折衷试验车的。在视觉效果颇为明显时（如白内障手妖术、断肢如此一来植、和输血），往往不能够随机折衷试验车的确定[13]。因为视觉效果颇为明显的制裁保护措施毕竟是少数，绝大同样制裁保护措施还是能够经过随机折衷试验车的的试验中，但不是所有情形下都能够运用以大型随机折衷试验车。视觉效果明显时（如炎生素），之中、小型试验车就能够，只有当视觉效果较天内，才能够大型随机折衷试验车。

2.分析过渡阶段与随机折衷试验车的制做到：决定分析建筑设计选择的另一个不可或缺因素所是审核的过渡阶段。对于同一类分析难题，分析建筑设计的选择主要一般来说道分析的过渡阶段。

现代科学分析可约略分成3个过渡阶段：激发论据、筛选论据和确定论据。从天内上看，激发论据是分析的初期过渡阶段，筛选论据是之中期过渡阶段，确定论据是的现代过渡阶段。就审核诊断制裁视觉效果而言，现代过渡阶段可不运用以安全、快速、恰当、省钱的分析，但结果可能才会适度比起低，之中期可不运用以可能才会适度较高的分析，如此一来次如此一来经过随机折衷试验车的确定。

以抗病毒的诊断的试验中为例，一般分成4个过渡阶段，即不常说道的Ⅰ~Ⅳ期的试验中车（上图 3）[14-16]。分析的难题之外毒副起到和视觉效果2个之外，对二者的分析也能够循序渐进，分析建筑设计选择也需有效率多变。Ⅰ期的试验中车是一个抗病毒第一次在体液上的试验中，需甚为行事，审核的不是而是急适度毒适度起到，也之外对炎生素生物合成动力学的深入研究。分析平不常是在仔细挑选的身体健康人之中透过的，且无法折衷组。如果一个炎生素通过了Ⅰ期试验车，无法明显的急适度毒适度起到，可转回Ⅱ期试验车，对透过现阶段审核。根据审核的进展时段，附加的分析建筑设计很多，如无折衷试验车、前后折衷试验车、交叠试验车、非随机的平行折衷试验车和小比对随机折衷试验车等。Ⅲ期试验车是对最严密的的试验中，能够运用以比对量足够大的随机折衷盲法试验车。Ⅳ期试验车是炎生素上市后的分析，主要是对严重罕见慢适度不良反可不的监察，主要运用以的是发病折衷分析和函数调用分析。

三、大型随机折衷试验车的起到和黑衣人

1.大型随机折衷试验车的起到：为什么要透过大型随机折衷试验车呢？最根本的理由是分析难题的能够，比如说道是欲验证的外科手妖术的视觉效果很小。由此可见，大型随机折衷试验车主要是用以审核之中小（偏爱是小）的制裁保护措施的视觉效果[10]。

换言之，如果一个随机折衷试验车能够极大的比对量，那么它所有约的意味著视觉效果就一定很小。白内障手妖术，立竿见影，3~5例患者就能够验证其视觉效果，折衷都不能够。炎菌素外科手妖术大叶适度肺炎，在几十例发病之中试验中就足够了。但是，要验证一个炎哮喘炎生素是否可以传染病心血管事件，一般能够几千甚至上万发病，随访推论几年的天内。

上述3种外科手妖术错综复杂，第一种肯定是最有效适度的，第三种是视觉效果略高于的。换言之，诊断推论就可以确定的视觉效果一定大于小型随机折衷试验车可确定的视觉效果，小型随机折衷试验车可确定的视觉效果一定大于大型随机折衷试验车可确定的视觉效果。从这个内涵上说，我们绝不说道诊断推论和小型随机折衷试验车确定的无法大型随机试的试验中明的视觉效果不可或缺，只不过恰恰只不过。

事实上，炎生素、妖术、激素、夹板正骨、疖痈将水、大失血后的输血、出血的压迫或手脚等甚为有效适度的诊断保护措施，在随机折衷试验车肇始以前，就被验证有效适度且广泛可不用了[17]。只不过，随机折衷试验车肇始之后，我们并无法激发多少在此之后比这些外科手妖术更是有效适度的保护措施，现在诊断上运用以最多的炎哮喘炎生素、炎血脂炎生素、炎炎生素（详见 2）等，虽然它们的经都过大型随机折衷试验车的确定，但是它们的视觉效果远远无法上述诊断保护措施的视觉效果明显而快速[18]。

详见 2 大型随机折衷试的试验中明有效适度的诊断制裁保护措施迥然不同举例

体认到这一点甚为不可或缺，在讨论大型随机折衷试验车结果的诊断倡导内涵时，不能盯在比对量上，不能把比对量和统计分析值得注意适度与制裁视觉效果大小不一说是，制裁的诊断价参数在于其的大小不一，不是比对量的大小不一。增大随机折衷试验车的比对量，可以增大测的可靠适度，但是只有当视觉效果很天内才能够大型随机折衷试验车。换言之，对分析承诺趋是胆、准，说道明欲验证的视觉效果就趋小。只不过，如果视觉效果极大，小型随机折衷试验车甚至非随机分组的折衷试验车就能够呈现出确定适度分析。

如此也许，大型随机折衷试验车只是审核之中、小的金常规，不是审核所有制裁保护措施的金常规。大型随机折衷试验车也可能才会用来比起两个分野不大的外科手妖术，验证不存在，或是验证炎生素外之中、小起到力的存在。但无论是哪种情形，能够大型随机折衷试的试验中明的起到或分野都是比起小的，因此它们的倡导内涵也是参数得禁锢的。

2.大型随机折衷试验车不是独创适度分析：值得注意，对一个现代科学难题的探索可分成提议论据、的试验中论据和确定论据3个过渡阶段。从审核制裁视觉效果的流程上看，大型随机折衷试验车算作现代提议现代科学难题的独创适度分析，而是前期的确定适度分析[16, 19]，是如此一来次的分析，是终结适度分析，一旦验证有效适度，将不如此一来能够在此之后分析之前的试验中，一般也可能才会衍生出在此之后现代科学挖掘出和发明。

如果把公共卫生分析分成创新适度分析和的试验中适度分析，前者在于提议崭在此之后分析难题或论据，后者在于的试验中现阶段探索过的论据或理论模型的无误。前者是现代科学发展的基础，是现代科学的灵魂，因为无法前者就不能够后者；但是如果无法后者，现代科学就只有一堆说道是捏对的想象和论据而已，现代科学将可能才会厚实地退步。前者更是多能够的是灵感和创造力，是现**物学家的框架价参数所在；而后者更是多依赖于分析水资源和执行能力，是这两项现代科学和现代科学银匠的工作区域内[20]。

由此可见，现代科学分析（偏爱是诊断可不用型分析）的内涵和价参数如此一来次一般来说道分析难题，而不是却说难题的方法有的优劣和结果的灵巧。哲学Laude Levi-Strauss甚至说道，真正的现**物学家是那些提议关键难题的人，而不是可以或许却说难题的人。芝加哥大学统计分析系创始人John Tukey也说道过：数据分析最不可或缺的原则，也是很多统计分析家想不作为的原则：对一个或许难题的不灵巧却说，远远好于对一个严重捏误难题的灵巧却说。统计分析和公共卫生分析的或许运用，只不过异曲同工。如此一来好如此一来大的分析，如果无法一流的分析难题，也必能成一流的分析。

3.大型随机折衷试验车的黑衣人：大型随机折衷试验车是最胆、最准的公共卫生分析，因此人们平不常把大型随机折衷试验车视为确定诊断制裁保护措施视觉效果的金常规[13]。NEJM、Lancet、JAMA、BMJ等诊断杂志已成大型随机折衷试验车热衷于的发布的平台，它们的宣传和肯定全面适度推升和有利了大型随机折衷试验车在诊断倡导之中的“霸主”独立适度。因此，大型随机折衷试验车成了的国际诊断指南所追捧的旗帜，通过的国际指南巨大而又快速影响着世界区域内内的诊断倡导活动。

然而，大型随机折衷试验车只是确定之中、小的金常规，不是确定甚为有效适度的制裁的金常规。在诊断倡导之中，主因敬仰大型随机折衷试验车，才会造成对之中、小制裁的主因特别强调。只不过之中、小的诊断内涵是参数得深入探讨的[11]，而且在同样情形下之中、小型随机折衷试验车的管理系统概述完全可以替代大型随机折衷试验车[19, 21-22]。另外，如果建筑设计上出了难题，例如未运用以不可或缺的的现代结尾[23-25]，大型随机折衷试验车的浪费是巨大的[26]。

绝大同样大型随机折衷试验车主要是审核在此之后炎生素。主因敬仰大型随机折衷试验车，还才会造成对抗病毒的主因重视和依赖，拉长很多老的甚至更是有效适度的炎生素，拉长传染病、非炎生素制裁（例如穷困方式）和传统诊断（例如之中医）的起到[13]。

在诊断分析之中，主因敬仰大型随机折衷试验车，才会造成对确定适度分析的主因重视，因而反之亦然拉长理论模型适度分析工作的不可或缺适度，造成对大型的试验中适度概念设计的盲目崇拜，对大比对和统计分析值得注意适度而不是诊断内涵的重视[27]，以及对科研经费而不是现代科学难题的追逐。长期下去，连带造成分析领域独创适度能力的下降，放了现代科学灵魂（详见 3）。

详见 3 大型随机折衷试验车的主要可不用和黑衣人

大型随机折衷试验车的发病跻身必需和诊断外科手妖术环境污染比起具体来说，增大了代详见适度，进一步提高了结果的见下文适度，只不过是一个优点。但只不过，这恰恰是大型随机折衷试验车的另一个更是隐秘的黑衣人。为了尽快招募到足够的发病，大型随机折衷试验车平不常才会放宽扩展到常规。在很小的情形下，发病扩展到常规趋具体来说，从外科手妖术之中受益的发病的比例可能才会就趋低，能够的比对量就趋大，如此一来次也许在更是广泛的发病之中外科手妖术有效适度就趋不合理，因为才会使更是多可能才会受益的人做到外科手妖术。大型随机折衷试验车只不过增大了分析的本体主观适度，只不过是一种误导。

另外，参数得注意的是，很多大型随机折衷试验车是由药厂资助的，它们已经成首创炎生素最有力的商品工具[28-31]。例如，NEJM曾多次报道有关癌症靶向外科手妖术炎生素的的试验中车，但是这些颇为比起的炎生素比较好也只不过能延长几个同年的求生存，平不常只是延缓进展几个同年的天内，但并不能延长求生存，也不能进一步提高胆神上质量[23-24, 32-33]。这使得我们更是可不该对大型随机折衷试验车持客观、行事、警觉的态度。

Ioannidis[34]曾说道，诊断分析之中有很多只不过的“阳适度结果”和“不可或缺挖掘出”只是具有高度统计分析值得注意内涵但无法来得大诊断内涵的结果，或者是在各种用意的正因如此下玩弄大写字母的结果，能够得不到重复。大型随机折衷试验车的结果被重复的试验中的机才会几乎是零，因为大型随机折衷试验车颇为比起，针对同一分析难题开展两个或多个如此比起的分析的可能才会适度极小。即使有后续分析，由于分析外诸多因素所的相同，它们的结果都理应驳斥之前大型试验车的假设，从而使得现实之中理应出现有效适度的的试验中分析。这种几乎必的试验中的特适度，增大了大型随机折衷试验车被不良用意利用、甚至出现无一一般来说道结果的风险。

四、大型随机折衷试验车与大型函数调用分析的区别于

20世纪之中叶之后，随机折衷试验车的兴起以及诊断对大型随机折衷试验车的敬仰和膜拜，正在造成对之中、小制裁视觉效果的主因重视，对的试验中适度分析的主因重视，对比对量和分析经费的主因追逐，进而造成对独创适度分析的淡化。但是，这样的假设只不过不限于于大型批判适度函数调用分析。

除了分析建筑设计缜密适度之外，大型批判适度函数调用分析与大型随机折衷试验车错综复杂存在两个不可或缺区别于。一是随机折衷试验车一般只能用来却说一个恰当的分析难题，即在制裁和结尾之外都需做到严密的限定，如某药与安慰剂比起是否可以在某特定发病之中转变某不可或缺诊断结尾。函数调用分析则不然，它可扩展到的暴露平不常有几十种几百种甚至更是多，折衷有很多种可能才会，这些暴露可能才会影响的结尾又有很多种，可以之外多种不常见于和罕见癌症[35-37]。因此，往往一个随机折衷试验车一般只激发一个框架分析报告，而大型函数调用分析可以激发无数个不可或缺适度相当的分析报告。例如，American的佛明翰心脏分析1950年以来共发详见超过3 000篇文章，包括很多可怕因素所和癌症，是历史上贡献最大的公共卫生分析之一[37]。

大型函数调用分析与大型随机折衷试验车的第二个不可或缺区别于在于它们可引发在此之后挖掘出。大型随机折衷试验车是终结适度分析，只不过终结适度分析，就是进行时之后不如此一来能够在此之后的试验中，一般也可能才会引发出在此之后现代科学难题。函数调用分析则相同，主要用以挖掘出病征，病征是传染病和外科手妖术癌症的开始，因此函数调用分析是依靠一个癌症的开端，而不是完结。挖掘出了病征，就可以找到传染病的方法有，以及外科手妖术的谜团。例如，挖掘出细菌是传染病的病征，这个挖掘出造成了后来炎生素和狂犬病的挖掘出。如此一来如，挖掘出高血脂可引起冠心病，依靠高血脂的可怕因素所就可以传染病冠心病，而很多外科手妖术冠心病炎生素也是受到血脂和动脉粥样硬化和缺血适度关系的启发而激发的。

参考文献：略