基于肠促胰素的低血糖控制：未来 50 年的发展

肠促麦芽糖类素（Incretin）是一类在食功用微量元素功用质诱导下，由大肠内分泌功用细胞核分裂衍生功用分泌功用的代谢，可通过有利于β细胞核分裂的皮质醇分泌功用、抑制α细胞核分裂不适当的麦芽糖类升麦芽糖素分泌功用、延缓胃排空及抑制血清素等多个必需积极参与舰载机高血压稳态调控。

在即使如此的十年底下，基于肠促麦芽糖类素的病患用止痛，只能限于麦芽糖类高高血压素样酪氨酸 1（GLP-1）代谢抑制和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）胺，增加了对 2 改型白血病的整体监管。迄今的病患可选择只能限于长效 GLP-1 代谢抑制、GLP-1 N-和系统化皮质醇以并不一定人口比例配对的混杂止痛品以及皮下植入的可近十年输注 GLP-1 代谢抑制的微改型威慑压缩机。

将会，口服或粉尘 GLP-1 N-有显然视作想象。此外，口服促 GLP-1 分泌功用剂如通过 G 肽偶联代谢、核分裂法尼醇 X 代谢（FXR）以及 G 肽偶联胆汁酸酪氨酸代谢（TGR5）迄今仍在学术研究阶段。

GLP-1 与其它胃肠代谢如 YY 酪氨酸、麦芽糖类高高血压素、胃泌素、依赖性促皮质醇（GIP）、肠促麦芽糖类酶酪氨酸、麦芽糖类泌素，血管壁活性肠酪氨酸（VIP）以及轴突腺苷酸环化酶酪氨酸酪氨酸（PACAP）的相结合显然减小 GLP-1 增加高血压和身高的effect。基于肠促麦芽糖类素病患在其它教育领域的不宜用教育领域也受到更为多的非议，如 1 改型白血病、麦芽糖代谢出现异常、肥胖症、多囊卵巢syndrome、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝病（NASH）、甚至大脑退行性原发性等方面。

因此，在将会几年基于肠促麦芽糖类素的病患显然未必涵盖 2 改型白血病。这前言是 Diabetologia 华尔街日报「将会 50 年」社交活动评论三部当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 华尔街日报所办五十周年（1965–2015）。

基于肠促麦芽糖类素病患的「今世和今世」

基于肠促麦芽糖类素病患的持续发展是降麦芽糖新用止痛系统化学术研究非常成功且具备代表性的举例来说。在体液学术研究当中推测，口服和制剂后皮质醇分泌功用的减小量难免不同，随后推测这一现象的情况是肠促麦芽糖类素 GIP 和 GLP-1 的起到。学术研究者衍生功用和提纯了这些酪氨酸代谢并通过制剂至 2 改型白血病患儿，由此推测了 GLP-1 的降麦芽糖活性。自此，DPP-4 胺被确认为减少不可逆 GLP-1 的有效必需。

那时候，有难免不同类改型的 DPP-4 胺可以不宜用于，尽管其结构上和止痛代动力学难免关联，但这些锂的止痛效学适不宜性和临床一般说来类似于。各种 GLP-1 N-已采用难免不同的延长模式（如转换、脂肪酸侧链、共价偶联大分子以及提纯基于微球的缓效止痛品）。

并不一定，GLP-1 N-可以包含短效（主要压制餐后高血压）和长效（24 不间断具备活性、主要压制空腹高血压及增加餐后高血压瞬时）两种止痛品。难免不同 GLP-1 N-和 DPP-4 胺的适不宜性使得基于肠促皮质醇的病患非常为个性化。

基于肠促麦芽糖类素病患的期望：迄今必需看到的

GLP-1 代谢抑制教育领域近来的持续发展主要集当中在长效止痛品（即每周或非常长时间注射一次）和非常加捷径的给止痛系统及注射刷电子设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 代谢抑制已经被引进或始终保持临床试制阶段。鉴于其病患窗狭窄，判别为降麦芽糖视觉效果和胃大肠副起到之间的平衡，相对现有的锂，将会的长效 GLP-1 代谢抑制大幅度减少治果而副起到增加确实不太显然。

其它只能限于皮下植入的微改型威慑压缩机，必需连续 6 个月或非常长时间释放艾塞那酪氨酸。另外，有些东欧国家有 GLP-1 N-和系统化皮质醇以并不一定人口比例混杂的配对剂。这种混杂止痛品与个别锂相对占优势在于整体上能非常好地压制麦芽淀粉酶血红肽（HbA1c）且较 GLP-1 代谢抑制单止痛病患白痴副起到成现百余人非常低。

与开发长效锂/止痛品的持续发展趋势相对不宜，必要性深入探讨其病患潜力甚至短效 GLP-1 N-对于压制餐后高血压也将视作热点。将会锂的同位素较短效止痛品非常短只能 1 ~2 h，这些锂显然作为长效 GLP-1 代谢抑制或N-对系统化皮质醇病患的补充。短效 GLP-1 N-的一个在不宜用上是白痴和呕吐的成现百余人非常高。迄今，一周一次的口服 DPP-4 胺也正要学术研究当中。

基于肠促麦芽糖类素病患的期望：迄今还并未看到的

给止痛的新必需

制剂 GLP-1 必需无论如何使高血压恢复正常，且 GLP-1 N-具备较强的降高血压effect，但皮射仍不能使许多患儿高血压恢复正常。经过DPP-4 胺病患，HbA1c

其它给止痛工具只能限于：粉尘止痛品，但肠胃当中 GLP-1 的暂时性游离effect显然受限制这种工具；口腔或直肠给止痛，即使如此已经难免深入探讨，但不太显然在临床实践当中不宜用教育领域；GLP-1 同样进入体液循环系统（如胸腔或制剂）的给止痛必需在将会显然能够必要性深入探讨。

增强不可逆 GLP-1 分泌功用是将会值得深入探讨的手段。迄今针对大肠 L 细胞核分裂 G 肽偶联代谢（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段前提必需压制高血压，但压制高血压有效的锂稳定性差。其它可选择只能限于微量元素预负荷，主要是肽质成分。事实上，减肥移植手术后不可逆 GLP-1 浓度减小了有约 5 – 10 倍，这强烈支持诱导不可逆 GLP-1 分泌功用的例证，但是迄今还并未推测理想的诱导 L 细胞核分裂分泌功用 GLP-1 的工具。

可以想象，在将会 50 年，基因病患显然超出一个常用教育领域的临床不宜用教育领域水平。通过基因病患不宜用，麦芽糖类高高血压素原通过基因病患不宜用（如利用腺病毒）转移到其它类改型的细胞核分裂显然会造成了不可逆 GLP-1 分泌功用增多。

GIP 代谢抑制和麦芽糖皮质代谢

由于其必需增强餐后诱导皮质醇分泌功用的生理反应起到，GIP 已被认为作为一个潜在的降麦芽糖用止痛。然而，难免不同于 GLP-1，GIP 在 2 改型白血病患儿当中促皮质醇分泌功用起到未必显着，甚至有报导 GIP 必需减小麦芽糖类高高血压素水平。在高高血压动功用模改型当中，化学修饰的 GIP N-具备一定的降高血压effect，但并很难在 2 改型白血病患儿当中进行检验。

同时，在啮齿类动功用模改型当中，GIP 麦芽糖皮质代谢必需增加麦芽糖类岛高雅阻止肥胖症持续发展，但同样地，这类化功用也已为并未在白血病或肥胖症患儿当中进行检验。鉴于 GIP 在有利于皮质醇分泌功用和脂肪沉积方面实际上一小意味著的effect，我们不能信服 GIP 代谢抑制或麦芽糖皮质代谢能造就病患起到。

双/复合功用

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类代谢也有降麦芽糖起到。在动功用模改型当中，酪氨酸麦芽糖类高高血压素代谢必需增加肥胖症和皮质醇抵挡。虽然 GIP 和麦芽糖类高高血压素在 2 改型白血病和肥胖症患儿当中的临床病患当中确实并很难体现成足以的确实，但在不久的将来这些代谢与 GLP-1 联用显然视作一种新的病患手段。通过产生混杂酪氨酸，各种代谢可以复合功用酪氨酸或抑制。如胃泌酸调控素不只能能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸麦芽糖类高高血压素代谢。混杂酪氨酸的衍生功用不宜用于止痛对难免不同代谢的敏感性全局。

三重抑制可起到于 GLP-1、GIP 和麦芽糖类高高血压素代谢。前提来说，联合酪氨酸的起到不宜不错，然而，由于生殖代谢起到的复杂性以及每种酪氨酸副起到的变换，缩减混杂酪氨酸结构上使身高和高血压压制超出最佳视觉效果仍具备一定的终究。另外的一个终究是临床以前学术研究向临床学术研究的过渡期，由于实际上功用种的关联，在体液当中能够缩减与难免不同代谢敏感性之间的平衡以超出最佳视觉效果。

来自大肠的其它用止痛病患必需

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的具备肠促麦芽糖类素起到的代谢，其它大肠来源的功用质也积极参与了麦芽糖和总能量稳态调控，从而视作将会的病患必需。如由来 L 细胞核分裂的代谢酪氨酸 YY（PYY）具备较强的抑制血清素的effect，显然为病患肥胖症和 2 改型白血病提供另外的必需。意味著，由胃ε细胞核分裂分泌功用的生长素，必需有利于饥饿。

因此，互补生长素的起到显然视作增加身高的有效手段。其他胃肠代谢，如胃泌素、麦芽糖类泌素、脾收缩素、血管壁活性肠酪氨酸以及轴突腺苷酸环化酶酪氨酸酪氨酸在生理反应浓度下可以诱导皮质醇分泌功用。因此，前提这些代谢可以用于 2 改型白血病的病患。

近来有学术研究暗示，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度减小和高血压增加有关，显然是通过介导大肠内分泌功用 L 细胞核分裂的 FXR 和 TGR5 抑止。因此，这些代谢也显然视作通过减小 GLP-1 的分泌功用超出病患借此的潜在必需。之前，更为多的确实暗示大肠乳麦芽糖的改变必需严重影响麦芽糖类岛高雅和代谢。因此，调控大肠细菌的组成也显然视作将会 2 改型白血病的病患手段。

从减肥移植手术病患经验当中推测的用止痛病患手段

有大量 2 改型白血病患儿通过外科移植手术使白血病加重，因此，有医生提成外科移植手术可以作为 2 改型白血病患儿甚至一些病态肥胖症患儿的有利的病患手段。但考虑到介入病患围移植手术期的死亡百余人后果、吸收不当及其它当中风，我们未必认为在将会 50 年减肥移植手术将暂时持续发展视作一种常用教育领域不宜用教育领域病患大工具。然而，迄今的减肥移植手术必需监督以后的学术研究，即复制术后体内的的代谢改变情况下的用止痛病患手段。

到迄今为止，学术研究重点在于肠促麦芽糖类素 GIP 和 GLP-1。深入探讨减肥移植手术后白血病加重的组态显然有助相符其它潜在的保守病患手段的因素。这些组态只能限于胃肠代谢分泌功用的改变、胃大肠吸收和胆汁酸分泌功用以及大肠乳麦芽糖的改变。此外，大肠分泌功用的细胞核分裂因子，如成纤维细胞核分裂酪氨酸 19 和 21，显然介导减肥移植手术后高血压的增加。不宜用于止痛理学工具找到移植手术造成了其它因子的改变显然会必要性尽力增加高血压和身高。

基于肠促麦芽糖类素病患的安全问题

关于诱导心动过速（只能 GLP-1 代谢抑制）的近十年稳定性，发生麦芽糖类腺炎、麦芽糖类腺癌、甲状腺癌、结肠癌、脾炎和肠胃部衰竭（saxagliptin 的一项检验当中）的潜在后果仅有引述。然而，在这方面样本之前仍说明了成较佳的后果利润比。

基于肠促麦芽糖类素病患的将会化学疗法

迄今，基于肠促麦芽糖类素的病患主要涵盖 2 改型白血病，但各种学术研究已经说明了成这些用止痛在其它化学疗法方面有非常为广阔的期望。基于肠促麦芽糖类素病患将会的一个确切化学疗法为麦芽糖耐量破损（IGT）或空腹高血压破损（IFG）。仅有引述对于肥胖症和麦芽糖代谢破损的人群，GLP-1 代谢抑制必需预防白血病的发生，病患时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试制发送给 DPP-4 胺对麦芽糖代谢紊乱的生殖有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并很难公认为真正的疟疾，因而也很难这两项的用止痛病患指征，这也是这类人群用止痛病患的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的判别难免客观性，这种较绝对的分类工具在将会能够反思。

孵化期白血病高血压的娼妓、多囊卵巢syndrome娼妓、其它 2 改型白血病的高危人群以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也显然从肠促麦芽糖类素病患当中讨价还价。

迄今，肥胖症的发生和流行已经超出了流行病的以往。GLP-1 代谢抑制近来在一小东欧国家被批准用于病患肥胖症，以后也有非常多这方面的不宜用教育领域。GLP-1 代谢抑制现有的剂量和剂改型能否增加身高将证明其为肥胖症的终身病患工具。这种病患的潜在益处（近十年身高增加、阻止白血病和白血病当中风只能限于哮喘壁事件）需在大改型疗程当中必要性解析。但疟疾早期的人群体现成的益处显然未必在晚期民间组织损伤已经持续发展到凋亡时成现。

近来的一些学术研究暗示，可以作为 1 改型白血病患儿皮质醇病患的基本功能病患增加患儿高血压压制。这种联合病患在将会 50 年是否必需暂时不宜用于还将各有不同在其它方面是否难免改进，如免疫病患或了系统皮质醇给止痛系统。

基于肠促麦芽糖类素病患的各种哮喘壁情节的学术研究迄今正要进行。如果这些学术研究结果说明了有哮喘壁方面的讨价还价，即使高血压很难显着关联，基于肠促麦芽糖类素的用止痛显然在冠心病病患当中不宜用教育领域常用教育领域。然而，到迄今为止已将的哮喘壁情节试制并未说明了成 DPP-4 胺有显着的肠胃部保护起到，一小情况显然是学术研究其设计、病童可选择和试制停留时间的局限性。近十年病患或 GLP-1 N-是否也体现如此现在还已为不明确。

之前，大脑退行性原发性将会显然视作基于肠促麦芽糖类素病患的一个化学疗法。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑退行性疟疾的动功用模改型当中民间组织学和功能给予增加。近来，也有引述帕金森病患儿的记忆和运动障碍也难免增加，从而发送给基于肠促麦芽糖类素治疗法在这一教育领域的病患潜力。

如何必要性减少肠促麦芽糖类素教育领域将来的学术研究？

自 GLP-1 首次确认为皮质醇促泌剂已即使如此 30 年。许多生理反应学的交往和病患工具来自于一些系统化学术研究。然而，有关 GLP-1 常用教育领域的生功用学effect当中许多新问题将在将会给予题目。将会 50 年，我们希望看到非常多基于 GLP-1 及特别酪氨酸适不宜性的病患工具，随着化学疗法的适用范围扩大而不再只能限于降麦芽糖病患，根据患儿的能够可选择最佳的病患工具。即使如此已经成现了许多令人惊叹的结果，将会一些意料之外的推测显然非常加有利于该教育领域的必要性持续发展。

发送给信源邮箱

编辑： 杨茜